《学術論文紹介》アルツハイマー病の原因PartⅠ

 今回は、イギリスのオックスフォード大学の研究により、アルツハイマー病や癲癇、単純ヘルペス脳炎がⅠ型単純ヘルペスウイルスと証明された学術論文を英語本文と日本語訳したものを掲載しました。
 まず、Google翻訳で翻訳したイギリスのオックスフォード大学による「アルツハイマー病における単純ヘルペスウイルス1型の主な役割の確証」を読んでみて下さい。その後に、「Corroboration of a Major Role for Herpes Simplex Virus Type 1 in Alzheimer’s Disease」英語本文も読んでみて下さい。




アルツハイマー病における単純ヘルペスウイルス1型の主な役割の確証

(Corroboration of a Major Role for Herpes Simplex Virus Type 1 in Alzheimer’s Disease)


ルース F. イツァキ*

イギリス、オックスフォード、オックスフォード大学の臨床神経科学研究室




 最近、1型単純ヘルペスウイルス(HSV1)がアルツハイマー病(AD)の主要なリスクであるという概念について強い証拠が明らかになっています。この概念は、アポリポタンパク質E遺伝子の4型対立遺伝子(APOE-ε4)のキャリアの脳内の潜伏性HSV1が、免疫抑制、末梢感染、および炎症などの事象によって断続的に再活性化されるADの開発。例えば、抗ウイルス薬で治療された対象が認知症の発症から保護されているかどうかを調べるためにこの疫学的に調査するための人口データは、国民健康保険研究データベースから入手でき、そこには人口の99.9%が登録されています。これは微生物感染と病気に関する情報のために広く採掘されています。老人性痴呆(SD)の発症、および水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、またはHSVによって引き起こされた疾患の顕著な明白な徴候を伴うものの治療に関するデータを記載した3つの出版物が現在出現している。驚くべき結果は、SDの危険性が、血清陰性の被験体よりもHSV血清反応陽性である人々においてはるかに大きいこと、および抗ウイルス処置が後にSDを発症する被験体の数の劇的な減少を引き起こすことを示す。これらの結果はHSV1またはVZV感染症の重症症例のある人にのみ当てはまるが、ADにおけるHSV1の役割を強く支持する150以上の出版物を考慮すると、それらはADを治療するための抗ヘルペス抗ウイルス薬の使用を大いに正当化する。 HSV1およびADに直接関連する他の3つの研究が記載されている:それらはそれぞれ、HSV1感染細胞培養におけるリソソーム変化を扱い、ADにおけるヒトヘルペスウイルス6型および7型(HHV6およびHHV7)の役割およびウイルス効果の証拠を伴う。宿主遺伝子の発現、およびベータアミロイド(Aβ)の抗ウイルス特性を持つ。 HSV1が線維筋痛症(FM)の原因である可能性があること、およびFMが後のSDの発症と関連することを考慮して、HSV1を標的とする抗ウイルス治療に関連する3つの間接的に関連する研究がそれぞれ統合失調症を扱う。てんかん、ADおよび単純ヘルペス脳炎(HSE)の間の関連についての研究もまた記載されており、てんかんにおけるAPOE−ε4、HHV6およびHSV1の可能な役割も同様である。



前書き

 アルツハイマー病(AD)のウイルス概念は、アポリポタンパク質E遺伝子(APOE-ε4)保有者の脳内の単純ヘルペスウイルス1型(HSV1)が症例の約60%を占めることを提案している(Itzhaki et al,1997)。この概念は、HSV1はおそらく中年期に脳に伝わると仮定しており、そこではHSV1は非常に限られた転写およびおそらく非常に低いまたはゼロのタンパク質合成で潜伏状態のままである。免疫抑制、末梢感染および炎症などの事象によって引き起こされる、潜伏期からの再活性化が断続的に起こる。結果として生じる損傷 – 直接的なウイルス作用および主要な炎症作用 – の蓄積は、最終的にはADの発症につながる(Wozniak and Itzhaki、2010)。

 この概念の基礎となった主な最初の発見は、HSV1 DNAがAD患者と高齢の健常者の両方の脳で検出可能であるということであった(すなわち、後者は感染したが無症候性であった。Jamiesonet al,1991)。ほとんどのAD患者はAPOE-ε4キャリアであった(Itzhaki et al,1997)。したがって、APOE-ε4キャリアは再活性化時により大きなウイルス損傷を受けるか、またはそのような損傷の修復がより不良であることが示唆された。 PNSにおける著しい平行性において、APOE-ε4は、主にHSV1によって引き起こされるヘルペス(口唇ヘルペス)のリスクであることがわかった(Itzhaki et al,1997)。また、通常HSV2によって引き起こされる性器ヘルペスでは、APOE-ε4は性器潰瘍の再発のリスクです(Jayasuriya et al,2008)。 HSVに対する抗体(これらは単純ヘルペス脳炎(HSE)の後に長命であることが知られている)がAD患者および年齢を一致させた対照からの脳脊髄液中に存在するというその後の発見はHSV1感染ではないことを示す中枢神経系の受動的居住者(CNS; Wozniak et al,2005)。ウイルスはAD患者において対照とほぼ同じ頻度で脳内に存在し、そしてはるかに頻度が高かったので、HSV1感染に対するAD患者またはAPOE-ε4キャリアのより高い感受性によってデータを説明することはできない。対照におけるAPOE-ε4キャリアの中よりも非APOE-ε4キャリア(確かに、各カテゴリーの数は非常に少なかった)。

 HSV1作用とADとの関連(表1、2)は、ウイルスDNAがADプラーク内に非常に特異的に位置しているという発見(Wozniakら、2009a)、およびプラークの主成分であるベータアミロイド(Aβ)が蓄積するという発見を含む。 HSV1感染細胞培養物中(Wozniakら、2007年; De Chiaraら、2010年; Santanaら、2012年)、およびHSV1感染マウスの脳内(Wozniakら、2007年)。その後、他の人たちがこれらの結果を確認し拡張した(レビュー、Wozniak and Itzhaki、2010を参照)。まとめると、データは、HSV1がAβ産物およびプラークの原因であることを示唆している。我々と他の人たちはまた、もつれの主成分であるタウ(P-tau)と呼ばれる異常型のタンパク質がHSV1感染細胞培養物に蓄積することを示した(Zambrano et al,2008; Wozniak et al,2009b; Alvarez)。ら、2012年)。


表1. 1991年から2015年の間の著者の研究室からの単純ヘルペスウイルス1型(HSV1)およびADに関する主なデータ

表2. 2005年から2018年の間のHSV1とADに関するいくつかの主要な発見


 ウイルスの概念は、それらの効果がまだほとんど理解されていなくても、ADの病因におけるAβおよびP−タウの主要な役割を排除しないことをおそらく強調すべきである。代わりに、それはそれらの蓄積の原因、すなわちHSV1感染を示唆しています。さらに、培養中のHSV1感染細胞では、様々な種類の抗ウイルス剤で処理すると、Aβ、特にP−タウのレベルが低下することが見出されている(例えば、Wozniakら、2011参照)。ウイルスDNA複製を阻害するアシクロビル(ACV)のような抗ウイルス剤の使用は、P-タウ形成がウイルスDNA複製に依存するのに対して、Aβ形成はそうではないことを示した。そのような薬剤による後者の阻害はおそらくウイルス拡散の阻害を介して起こる。




脳におけるHSV1の検出とADにおけるその役割の証拠

 脳内のHSV1の存在はこれらの概念の中心です。著者のグループによる高齢者の脳での発見に続いて、他の5つのグループによる研究がその存在を確認した(レビュー、Wozniak and Itzhaki、2010を参照)。 HSV1感染APOEトランスジェニックマウスまたはAPOEトランスフェクト細胞培養に関する研究、GWAS、疫学調査など、他のデータも非常に多様なアプローチのアプローチから確認を提供しています(表2およびレビューを参照、Itzhaki、2014)。 AD患者の血清中または感染負荷時の抗HSV1 IgGおよびIgM抗体、および再活性化の指標としてのIgG結合力指数の測定(Agostini et al,2016)(IgGの存在はHSV1による感染を示し、IgMは最近HSV1を示す)再起動)。結果は全身感染症と認知機能低下との間の関連を示し、HSV1が特に関与しており、多くの著者らが彼らの結果がADにおけるウイルスの役割を支持していると明確に述べている。

 しかしながら、最近の2つの論文(Olsson et al,2016; Pisa et al,2017)は、HSV1は高齢者とAD患者のごく一部の脳にしか存在しないと主張している。前者の研究では、その理由はおそらく古い固定材料の使用、長期保存であり、これはPCRに有害であることが知られています。しかしながら、どちらの研究でも著者らは彼らのPCRの感度を指定しなかった、それで彼らの脳サンプルのいくつかのレベルは彼らの検出限界以下であったかもしれません。他の研究の主なトピックは脳内の真菌の検索でした。著者らは、彼らが10個の脳サンプルのうち1個だけでHSV1 DNAを検出したと述べた(Pisa et al,2017)。しかし、オルソンらのように。 (2016)研究では、著者らは検出の感度について述べておらず、回収実験は記載されていなかった。すなわち、明らかにウイルスDNA陰性であるサンプルへのHSV1 DNAの添加。 2つ目の研究では、固定された脳切片を用いた免疫組織化学(IHC)によるHSV1タンパク質と、「対照」としてのHSV1感染HeLa細胞培養による特異的HSV1タンパク質の探索も行われました。感染した細胞培養物 – 驚くことではないが、それらのIHC結果は陰性であった。

 HSV1をADに結びつけ、そしてまたAβの分解に関連する別の局面はリソソーム障害であり、これは多くの研究が神経変性に寄与することを示しており、ニューロンは特にリソソーム損傷を受けやすい。ごく最近、Kristen等。 (2018)細胞培養において、HSV1感染、そしてまた酸化ストレス(OS)はリソソーム負荷を増加させ、そしてリソソーム機能を損ないました、リソソーム加水分解酵素とカテプシンの活動の減少を含む障害、そしてOSの場合、成熟の影響カテプシンそのような変化は、リソソームの蓄積およびリソソームタンパク質の減少した機能性を説明することができ、それらはADの発症の初期に起こることが知られている。著者らは、APOE、ABCA7、CD2APおよびホスファチジルイノシトール結合クラスリン集合タンパク質(PICALM)のようなADに関連したいくつかの多型もHSV1ライフサイクルと関連しており、これらのいくつかはオートファジーの異常につながると指摘した。これらすべてのデータは、ADの発症におけるリソソーム損傷の関与を支持し、細胞からの毒性物質の非効率的な除去をもたらし、そしてそれらはADにおけるHSV1の役割を支持する。リソソームタンパク質の濃度がAD患者の脳内およびCSF中でより高いことが知られているという事実は、リソソーム系の機能障害を矯正しようとする細胞による試みを反映しているかもしれない。

 ADのウイルスの概念と一致している他の2つのごく最近の出版物は多くの興味と宣伝を引き出し、その結果、ウイルスの概念に対する以前は懐疑的な反対者がその妥当性の可能性を結論付けた。第一に、Readheadらによって。 (2018)、アメリカの異なる地理的地域からの4つの独立したコホートを使って、AD患者とコントロールからの脳サンプルのトランスクリプトームを分析しました。彼らは、ヘルペスウイルス6Aと7、そしてまたHSV1が高齢者とADの脳に存在し、HHV6とHHV7のレベルは4人のコホートのうちの3人においてコントロールよりADサンプルで有意に高いことを発見しました。彼らの結果は、高齢脳におけるHHV6(Lin et al,2002)およびHSV1(Jamieson et al,1991)を検出する初期の研究を裏付けて強化している(これはAD患者および対照の脳においてHSV1の類似頻度を明らかにしたがはるかに高いHHV6患者の頻度(レビュー、Hogestynら、2018も参照のこと。)Readheadら(2018)は、ウイルスレベルと臨床的認知症の評価、神経原線維変化率およびアミロイドプラーク密度との関連も見出した。それらは、miR − 155の遺伝子を抑制することによって示されるように、神経保護マイクロRNA:miR − 155ノックアウトマウスをAPP / PS1マウスと交配させ、そして子孫がAPP / PS1対照よりもさらに大きいプラークを有することが見出された。重要なことに、それらのタンパク質およびmRNAレベルの分析は、これらのウイルスによる感染がいくつかの転写調節因子(APPプロセシングのいくつかの調節因子およびガンマ – セクレターゼサブユニットなどのADリスク関連遺伝子を含む)の変化を引き起こすことを示唆した。ニリン-1(PSEN1)、BACE1、クラステリン(CLU)、PICALM。これらのデータもまた、Licastroらによって記載されているように、微生物、特にヘルペスウイルスとADとの間の関連についてGWASを用いた以前の研究と一致している。 (2011)とCarter(2013)。リン等。 (2002)HHV6感染が単に日和見感染であるかもしれないという可能性を上げました、しかし、他の研究がHHV6が動物組織の他のウイルスによって引き起こされる損害を増大させることを示したようにHHV6はHSV1と協調して作用する可能性が高い細胞培養中。また、Readheadらのデータ。(2018)HHV6とHHV7が単なる日和見感染であると主張します、それらが上記のようにウイルスレベルと様々な特徴的なADの特徴のレベルの間の関連を明らかにするという点で。

 Eimerらによる2番目の記事。 (2018)、グループによる、そしてBourgade等による以前の抗菌研究を大いに拡張します。 (2015)特にAβの抗ウイルス特性について、それらの蓄積は感染に対する自然免疫応答として説明しています。著者らは、HSV1およびHHV6が感染マウスで24〜48時間以内にアミロイドプラーク産生を誘導し、Aβオリゴマーが3Dヒト神経細胞培養モデルにおいてHSV1感染を阻害し、5XFADトランスジェニックマウスを急性ウイルス性脳炎から保護することを見出した。彼らはまた、おそらく可溶性オリゴマーの形をしたAbetaが、ウイルスエンベロープ糖タンパク質を介してそのヘパリン結合ドメインを介してウイルスを包み込み、それによって脳細胞を感染から保護することを示した。アミロイドマントの線維化は急速に起こる。このクローキングは、アミロイドは病原体を侵入させることによって保護的に作用するというRobinson and Bishop(2002)による示唆を反映しています。クローキングは、AD脳において、HSV1 DNAがアミロイド斑内に非常に特異的に存在するという知見とも一致している(Wozniakら、2009a)。

 両セットの著者は、彼らの非常に興味深いデータがヘルペスウイルスとADの関連を示しているが、因果関係を証明できないことを認めている。対照的に、そして特にAD患者の観点から非常に重要なことに、過去12ヶ月間に発表された台湾での集団研究は因果関係の証拠を提供します。




認知症におけるHSV1および他のヘルペスウイルスの役割に対する集団疫学研究からの証拠

 本年度に出版された3つの非常に重要な出版物は、数年間にわたる人口の健康と病気に関するデータを提供しています。台湾では、人口の99%以上の記録があり、そのデータは、台湾の疫学者によって、たとえばさまざまなウイルスと老年性痴呆(SD)を含む特定の慢性疾患との関連について徹底的に調べられているようです。これらは重要な結果をもたらしています。 3つの記事すべてが、ヘルペスウイルス感染症、つまり少なくとも60歳までに世界中の大多数の人々に感染するウイルスのファミリーに関するデータを説明しています。これらのウイルスは、いったん体内に入ると、通常は潜伏状態でそこに生息していますが、活動的で複製可能な状態に再活性化することができます。明白な症状を示すのは、感染した人々のうちの一定の割合に過ぎません。残りは無症候性です(多くの、あるいはおそらくすべての微生物病の場合のように)。台湾の出版物では、「感染」という言葉は、潜在的または活動的なウイルスのいずれかで漸近的にウイルスを運ぶすべての人に対してではなく、帯状疱疹または再発性単純ヘルペスまたは生殖器の痛みのような明白な徴候を示した人々を意味する、生産的な状態。また、診断が不確実である場合があるため、ADではなく「SD」という用語が使用されます。

 2件の記事で、長期の神経認知の変化と認知症の発症に関連して水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)感染が調査されました。 VZVは水痘を引き起こしますが、急性感染後も潜伏型で一生のうちに残り、それが再活性化して帯状疱疹を引き起こし、両方の作家が帯状疱疹(HZ)およびウイルスをHZVと呼びました。 Tsaiらによる最初の記事。 (2017)、2005年にHZ眼科(HZO)と診断され、その後5年間に認知症を発症した846人の患者(平均年齢62.2歳)を調査した。認知症の発症は、同じ5年間で2,538人の被験者の同年齢対照グループのそれと比較されました。 SDを発症したHZO患者の割合は4.16%であったが、対照のそれはたった1.65%(P <0.001)であり、HZO診断から5年以内にSDを発症した粗危険率は2.97と計算された。患者の特徴および共存症これは、HZO患者の間で認知症を発症する危険性が非常に高いことを表しています。

 2番目の記事では、Chen他。 (2018)、年齢範囲54-90のHZVを持つ39,205人の患者が1997 – 2013年の期間中に診断され、そして6.2年の平均期間にわたって追跡された。認知症の発生率を39,205人の対照と比較した(両群の平均年齢は63.5歳)。ハザード比は1.11と非常に小さかった。 HZOの結果とのこの著しい違いについての可能性のある説明は、HZOではウイルスがHZV感染よりも脳に侵入しそしてそこに損傷を引き起こす可能性が高いということです。しかしながら、抗ヘルペス抗ウイルス薬(アシクロビル、バラシクロビル、トロマンタジン、ファムシクロビル)で治療されたHZ患者は、未治療群の約半分の、調節されたHRの約半分まで、認知症の発生率の劇的な減少を示した。 95%CI、0.40-0.77、(P <0.0001)。

 3番目に最も印象的な記事、そしてHSV1とADに直接関連するものはTzengらによるものでした。 (2018a)。著者らは、2000年の間に50歳以上のHSV1またはHSV2感染 – おそらく再発性口唇ヘルペスまたは性器潰瘍と診断された8,362人の対象を、その年内に少なくとも3回の外来来院で調査した。 2000年の間に25,086人の年齢および性別が一致した被験者の対照群はHSV感染がなかった。両群の認知症の発生率は2001年から2010年の10年間に調査された。 HSV群でSDを発症するリスクは2.56倍、95%CI 2.351-2.795であることがわかった。眼科HZO感染に関連するリスクと同様、P <0.001。主な影響は、HSV2感染よりもHSV1感染の人に見られました。サブタイプADおよび血管性認知症は同様のリスクプロファイルを有していた。


表3.帯状疱疹およびHSVの症例、ならびに抗ウイルス治療後の老年痴呆の発症の相対リスク


 この作用のメカニズムは不明です。推測するには、この通過は免疫システムが衰退し始める中年に起こるという仮定に基づいて、CNSに達するウイルスの抗ウイルス治療(AVT)による予防を含むかもしれません。 HSV1感染症のすべての被験者は50歳以上であり、2000年1月1日から2000年12月31日までの間に新たにHSV1感染症と診断されたことに基づいて選択されたため、これはもっともらしいと思われる。一次感染は診断前、そしておそらくもっと早く(場合によっては一次感染の後に明白な症状が現れる)起こったにもかかわらず、ウイルスレベルが低すぎて脳への感染を導くことができなかったかもしれません。 HSV1複製を停止させるAVTは末梢のレベルを低下させ、それによってそれが脳に到達する機会を減少させるであろう。しかし、ウイルスの通過を阻止するのではなく、AVTがおそらくそれを遅らせたようです。これは、おそらく2010年から2017年まで、調査をさらに拡張して認知症の症例数が増加したかどうかを確認することで確認できます(ただし、年齢とともに死亡率も増加する可能性があります)。このようなその後の認知症の症例の脳内、およびこの疾患に罹患していない一部の患者の脳内でHSV1 DNAを探すための調査は、AVTの効果を明らかにするのに役立つかもしれない。

 これらすべてのデータは、高比率の高齢脳におけるHSV1の存在に関するデータ(Jamieson et al,1991)、およびAD患者におけるAPOE-ε4とのその関連(Itzhaki et al,1997)と共に、因果関係を強く支持する。 ADにおけるHSV1の役割、および抗ヘルペス治療(おそらく抗炎症治療と組み合わせるとより効果的)が、疾患の発生を予防するため、または疾患の進行を遅らせるために使用される可能性も支持する。しかし、すでにこの病気にかかっている人に対する抗ウイルス薬の効果に関するデータはありません。確かに、抗ウイルス治療が認知症の明白な兆候が明らかになる前に行われたときに認知症の発生率を減少させるのに非常に効果的であったという事実は、病気を予防する治療が中年前に行われれば成功する可能性が高いことを示唆するたとえ治療がADの発症後に行われたのではなく、比較的短期間の間であったとしても、〜30〜40年)。英国では、HSV1血清反応陽性の30〜40歳の集団の割合は最大でも70%以下であり(Looker et al,2015)、APOE-ε4対立遺伝子の保有者であるその年齢集団の割合最も危険な状態にある年齢層のおよそ18%(0.7×25%)のみが全体的に危険であり、したがって抗ウイルス治療の恩恵を受ける可能性が最も高いとされていますが、非常に安全で比較的安価です。

 別の不確実性は、治療群が重度の口唇ヘルペスまたは重度の性器潰瘍を有する者のみを含んでいたためである(それらが2000年に少なくとも3回外来診察を行った場合にのみ選択されたため)。これらの重症例が、最終的に認知症を発症し、HSV1-血清陽性およびAPOE-ε4保因者である割合が占める割合は、おそらく非常に低いですが、不確実です。したがって、HSV1血清陽性およびAPOE – ε4キャリアであるが、穏やかにしか影響を受けていないか、または無症候性である被験体が治療に感受性であるかどうかは不明である。それにもかかわらず、台湾の研究の結果は、HSV1-血清陽性ではあるが以前に感染の明白な症状を示したことがない多くのAD患者にも当てはまると思われる。

 上記の不確実性、そして将来の治療法や治療の時期などの不確実性にもかかわらず、これらの疫学的結果は、おそらくHSV1に起因するAD症例の理解と治療の問題に対する非常に重要な新しい一歩を表しています(Itzhaki and Lathe),2018)。ただし、これらのデータおよびADにおけるHSV1の役割に関するこれまでの証拠は、細菌、特にBorrelia、Chlamydia pneumoniae、および一部の口腔細菌の役割を排除するものではないことを強調する価値があります。 AD(総説、Miklossy and McGeer、2016を参照):1つ以上のそのような微生物が関与している可能性があり、(APOE – ε4と組み合わせて)疾患がHSV1によって説明されないAD患者のかなりの割合の疾患につながる。




HSV1および認知機能低下および抗ウイルス治療に関連する他の疾患からの最近のデータ

 脳およびADにおけるHSV1の問題を直接扱っているものはないが、他の3つの刊行物が特に興味深い。 1つは特定の認知機能とHSV1に関するものです。いくつかの研究は、HSV1血清反応陽性が認知機能障害と関連していることを示しています – 特に統合失調症(SZ)患者において。 Bhatia等。 (2017)1 – 3年の期間にわたる様々な認知的特徴の時間的変化、平均追跡期間1.93年、そしてまたVCVの効果を調査し、HSV1血清反応陽性及び血清陰性SZと対照被験者の変化を比較しました。感情識別と識別(EMOD)、空間記憶と空間能力131 HSV 1血清陽性と95 HSV 1血清陰性者、それぞれ平均年齢35と32で調べた。 EMODは、感情を区別する能力として定義されており、社会的認知の重要な要素と考えられています(Gur et al,2010)。

 SZ対象は、全ての認知領域において有意に低いスコアを有した。 HSV1感染被験者は、SZ診断に関係なく、上記の認知的特徴に関して、非感染被験者よりも有意に低いスコアを有し(それぞれ、p = 0.025、0.029、0.046)、そしてEMODのそれらの値は、著しく急速に減少した(p = 0.033)。

 VCV試験では、30人の被験者に16週間1日2回1.5gmでVCVを経口投与し、32人の被験者に標準抗精神病薬治療を続けながらプラセボを投与した。結果は、VCV治療後、SZに感染したHSV1感染者のEMODの改善を示した(p = 0.048、Cohenのd = 0.43)。著者らは、HSV1感染はSZ患者および対照群における試験参加時のさまざまな認知機能の機能障害、およびEMODのより大きな一時的低下と関連していると結論付けた。

 別の興味深い研究では、HSV1に関連して線維筋痛症(FM)が調査されました。 FMは慢性的な広範囲の痛み、疲労、睡眠障害、そして認知障害を特徴としています。 Pridgen et al。 (2017)多施設共同試験において、抗ヘルペスファムシクロビル(FCV)、ヌクレオシド類似体をCox-2阻害剤、セレコキシブ(IMC-1と呼ばれる組み合わせ)と組み合わせて治療した患者。抗ヘルペス抗ウイルス薬の使用は、この障害が潜在的なHSV1のストレスなどによる断続的な再活性化によって引き起こされるという仮説に基づいていました。セレコキシブはその直接的なCox-2阻害のためだけではなくヘルペスアクション。 HSV-1を含むいくつかのヘルペスウイルスは、COX-2をアップレギュレートすることが知られており(Liu et al,2014)、ウイルスによって誘導されたCOX酵素のアップレギュレーションは、効率的なHSV-1複製にとって重要である。 COX-2阻害は、一次ヘルペスウイルス病変の重症度を低下させ、潜伏感染の再活性化を阻害する(Higaki et al,2009)。 FM患者、主に白人および女性、年齢範囲18〜70歳は、12施設で開催された16週間の二重盲検プラセボ対照の概念実証試験に登録された。無作為化患者にはIMC-1またはプラセボのいずれかを投与した。 57人の患者がIMC-1を用いた16週間の治療過程を完了し、45人の患者がプラセボを受けた(それぞれ平均年齢51歳および48歳)。結果は、ベースライン時、ならびに試験の6、12および16週目における疼痛、疲労感および鬱病の標準的な評価により評価した。

 データは、プラセボを投与された患者と比較して、IMC-1治療患者におけるFM関連疼痛の有意な減少を示した。 IMC-1の安全性と耐容性プロファイルは有望でした。著者らは、併用した場合の2つの薬物は相加的および/または相乗的に作用し、それによって有効性が高まる可能性があると述べた。それらを別々に使用した以前の研究者らは、対照的にどちらの薬物単独でもFMの治療に有効ではないことを見出した。彼らは、彼らの結果は、ヘルペスウイルス感染がこの症候群の一因となるかもしれないという仮説を支持したと結論しました。

 3番目の記事は、台湾の研究者が再び国内の保険データを使って追求しているFMと認知症に関するものです。その理由は、炎症関連の病気や頭痛などのその他の疼痛障害は認知症のリスク増加と関連していることです。 Tzeng等。 (2018b)2000年1月1日から12月31日の間にFMと診断された41,612人の被験者、およびFMなしで124,836人の対照を年齢、性別および指標年に合わせて調査した。すべての被験者は50歳以上でした。 FMまたは他の併存疾患について、1年の試験期間内に少なくとも3回の外来診察を行ったことに基づいて患者を選択した。 2010年12月31日までの10年間の追跡調査期間中に認知症を発症するリスクを調査した。その結果、FMはあらゆるタイプの認知症のリスク増加と関連していることが示されました:41,612人のFM患者のうち1,704人(1,000人年当たり21.23人)が124,836人の対照の4,419人(1,000人年当たり18.94人)です。性別、年齢などを調整した後、ハザード比は2.77と計算されました(95%CI:2.61〜2.95、P <0.001)。個々のタイプの認知症では、ADのリスクは3.35倍であり、非血管性認知症では3.14倍(彼らは、一部の誤って診断されたAD患者を含んでいた可能性があるグループ)および血管性認知症では2.72倍であった。

 Tzeng等(2018b)いくつかの可能性のある制限を記述し、それ故、調査結果は因果関係よりもむしろ痴呆とFMの関連を示唆し、そしてより長い追跡期間は長期のリスクを明確にするのを助けるだろうと結論しました。しかし、Pridgenらによる研究を考慮して。 (2017)ヘルペスウイルス感染がFM、リンキングファクター、そして可能性のある原因物質に寄与しているかもしれないと示唆しているのはHSV1です。




マウスのHSV1感染

 長期HSV潜時が神経変性疾患のリスク増加と相関するというヒトでの証拠が増えているが、中枢神経系における長期HSV感染と機能的認知/行動のエンドポイントとの相関に焦点を当てた動物研究はほとんどない。 Beers等。 (1995)脳記憶から回復したLewisラットにおける空間記憶障害がHSV感染と関連していたという証拠を提供する最初の報告を発表しました。この研究は一次感染からの回復後比較的すぐに行われ、長期的影響は評価されなかった。進行中の研究は、長期のHSV潜伏期間がヒト-APOE - ε4標的化ノックイントランスジェニックマウスにおける認知能力の測定可能な差異をもたらすかどうかを調査している(huApoE4; Sawtellら、2018)。 2つの独立した研究では、2グループの偽感染したおよび2グループのHSV-1 17syn +感染した(眼経路による)huApoE4マウスを利用した。試験全体を通して、体重を含む全体的な健康状態についてマウスをモニターした。感染の急性期中の軽度の眼瞼炎を除いて、模擬群とHSV-1感染群との間の全体的な健康状態に差は見られなかった。急性感染の間、脳炎の徴候は観察されず、ウイルス感染による死亡は発生しませんでした。三叉神経節および中枢神経系全体におけるHSV潜伏期は、リアルタイムqPCRによって感染後40日目に実証された。感染後12ヶ月で、海馬に依存する空間学習および記憶を試験するモリスウォーターメイズ(MWM)を含む多数の試験においてマウスの群(n≧16 /群)を評価した。 HSV感染群とモック感染群との間の両方の研究において著しい差および有意差がMWMにおいて観察され、海馬機能の変化を示唆している。海馬領域の検査は、焦点Aβ沈着物の〜8倍の増加を明らかにした。研究者らは、これらの行動研究は、huApoE4対立遺伝子の文脈において、長期HSV潜伏感染と認知機能障害との間に強固な関連を描くと結論付けている。




てんかんとAD、APOE、HHV6、HSV1および単純ヘルペス脳炎(HSE)との関連

 脳内の発作様活動がAD患者に見られる認知機能低下のいくつかと関連していること、および一般集団よりもADにおいて発作がより一般的であることを示すことにおいて、ますます多くの刊行物がてんかんとADを結びつけている。また、危険因子であるAPOE-ε4、HSV 1またはHHV 6は両方の障害にますます関係している。後者の3つの要因については後述します。

 AD患者はてんかんのリスクが高く、そしてほぼ50%が脳内に異常な電気的活動を有し、これは発作を引き起こさないが、脳スキャン技術によって検出可能である。ラム他。 (2017)脳におけるそれらの数のADの特徴であるアミロイド斑はてんかん患者において1892年に最初に記述された、そしてADとてんかんは両方とも認知を損ない、側頭葉における細胞性神経変性と低代謝の重なりパターンを示す。彼らは、介在ニューロンがADの近心側頭皮質で最初に死亡するものであり、その後のシナプス結合性の低下および回路の再構築が記憶および検索に寄与し得ることを付け加えた。それ故、断続的な側頭葉の異形成症はAD患者の認知の初期の変動を説明することができます。著者らは、頭蓋内卵円孔電極を使用して、認知機能は変動しているが発作の既往歴がない2人のAD患者の近心側頭活動を調査し、睡眠中の臨床的に沈黙の海馬発作およびてんかん様スパイクを検出した。整理統合彼らは、潜在的な海馬の過剰興奮性の早期発症がADの病因に寄与しているかもしれないことを示唆しました。

 最近のフィージビリティスタディ(Musaeus et al,2017)では、抗てんかん薬の軽度AD患者の脳活動に対する潜在的影響について、二重盲検被験者内研究でテストされました。 7人の患者が3つの異なる機会に調査された:彼らのベースラインのEEGが検査され、それからプラセボまたは抗けいれん薬レベチラセタムが低用量(2.5 mg / kg)または高用量(7.5 mg)のいずれかで注射された。 /kg)。各患者は最終的にランダムな順序で各タイプの1回の服用を受けた。注射後、患者は脳内の血流を測定して脳内活動を定量化し脳内のその位置を検出するために磁気共鳴画像法(MRI)を受け、記憶、実行機能、命名、視覚空間能力および意味機能について標準認知テストを受けた。そのすべてがADに影響を受けています。より高い用量の抗てんかん薬は、患者のEEGプロファイルの異常を正常化し、異常に低かった脳波頻度を増加させ、異常に高かったものを減少させることがわかった。著者らは単回投与後に認知機能の改善は見られなかったが、彼らはもっと長くそしてより大きな研究を計画している。

 てんかんとADとの間にもアミロイド関連があります:Joutsa等。 (2017)小児期発症てんかんを患った41人(うち18人が18歳までに障害を発症する)を調査し、陽電子放出断層撮影を用いて46人の一致する集団ベースの対照を追跡した走査。目的は、Aβ蓄積によって示されるように、ADのような進行性の神経変性疾患の発症の素因があるかどうか、そしてAPOE遺伝子型が因子であるかどうかを見つけることであった。著者らは、小児てんかんを発症した中年成人は、てんかんのない対照と比較して脳内のアミロイド斑が多いことを報告した。プラーク蓄積は、APOE-ε4キャリアにおいて特に大きかった。被験者はさまざまなてんかん症候群を患っており、寛解していた。多くの人が抗てんかん薬療法を何十年間も受けておらず、これは脳のAβの増加をてんかん発作や活動性てんかんの期間というよりはてんかんの病態生理に結びつけ、なぜ小児てんかんが認知につながるのかを説明するのに役立つADなどの障害。

 特にてんかんにおけるAPOE、さらにはHSV1およびHHV6の関与に関する多くの研究がある。てんかん発生におけるAPOEの役割は依然として物議をかもしており、ApoE-ε4は医学的難治性てんかん、心的外傷後発作および非病変近心側頭葉てんかん(MTLE)のリスク増加と関連していることを示すいくつかの研究非病変TLE患者でもMTLEと海馬硬化症(MTLE-HS)患者との間に関連性は見られなかった(Leal et al,2017)。このアイソフォームと側頭葉てんかんの発症年齢との関連は、いくつかの研究で発見されました。また、APOE-ε4対立遺伝子はてんかん患者の認知障害と関連しています。 Leal et al。 (2017)熱性けいれん(FS)の重要性とMTLE-HSの開発におけるAPOEの役割を解明することを目的としました。彼らは、最も頻繁な薬理耐性てんかんとして海馬硬化症を伴うMTLE(MTLE − HS)を説明し、ほとんどのHS患者はCNS感染、頭部または出生時の外傷またはFSを経験し、後者は最も一般的な傷害である。彼らの結果は、MTLE-HS患者と対照またはMTLE-HSサブグループとの間でAPOE-ε4頻度に差がないことを示したが、APOE-ε4保有者は非FS患者と比較してFS祖先を有するMTLE-HS患者と同様に早いMTLE-HS発症を示した。 FSの先例彼らは、APOE-ε4およびFSはMTLE-HSの病原性機序に関与していないかもしれないが、これらの要因は素因のある個人の疾患発症を早める可能性があると結論付けた。

 他の主に否定的な調査結果はLi等のそれを含んでいた。 (2016)Han Chineseを調査し、APOE-ε4保有と発症年齢、てんかんの期間、発作の頻度、熱性けいれん歴、または海馬硬化症との間に関連性は認められなかったが、それらはε4対立遺伝子が危険因子であり得ると示唆した非病変MTLEのために。また、Lavenex et al。 (2016)APOE多型とFSの間の関連を検出しませんでした。

 てんかんへのウイルスの関与に関しては、Wipfler等。 (2018)HHV6とMTLEに関する8つの出版物のメタ分析を実行しました、それらのすべては、薬剤耐性患者から外科的に取り除かれた組織サンプルを使いました。 HHV-6 DNAは全MTLE患者の19.6%の脳で検出されたのに対し、全対照の10.3%は検出された(p> 0.05)。著者が述べているように、これらのデータはHHV-6 DNAとMTLEの間の関連性を示しているが、関連性が原因であるかどうかと同様に、A型またはB型のHHV6が関与するかどうかは不明である。

 HSEはてんかんを引き起こし、てんかん手術はHSE再発を引き起こします。 HSEはHSV1によって引き起こされ、ウイルス性脳炎の最も一般的な種類です。それは急性の、まれですがしばしば致命的な脳の病気です。過去数十年の間に、ACVおよび他の抗ウイルス薬によるHSEの治療は死亡率を減少させてきたが、生存者における罹患率は依然として高い。著者の前回のレビュー(Itzhaki、2017)では、HSEが発作の主な原因であることが指摘されていましたが、その発生はその頻繁な微妙さのためにおそらく過小評価されています。誘発されない発作はしばしば急性期後(初期症状の発症から21日後)に起こり、それらは治療に抵抗します。急性期に発作が起こると、脳炎後てんかんのリスクが高まり、それゆえ長期予後不良のリスクが高まります(Sellner and Trinka、2012)。

 逆効果では、いくつかの症例報告に記載されているように、てんかんの治療のための手術はHSEの再発を引き起こす可能性があります:Bourgeois et al。 (1999)、Kim等。 (2013)、Uda等。 (2013)、Lo Presti等。 (2015)、de Almeida et al。 (2015)とAlonso-Vanegas等。 (2016) HSE再発は、軸索切断(ウイルスの既知の再活性化剤)によって引き起こされる脳内の既存のHSV1 DNAの再活性化が原因であるとおそらく考えられる。

 HSEは、発作だけでなく、記憶障害や行動の変化にもつながるという点で、ADとの関連性があり、AD患者に見られる変化の一部に似ています。したがって、HSE後遺症とADとの間の機能的インク、ADとてんかんとの間のリンク、およびHSEとてんかん、てんかんとヘルペスウイルスとの間の可能性のあるリンク、さらに特定のAPOE対立遺伝子とのてんかんのリンクの可能性、およびHSV1をADに関連付ける多くの証拠がある。高齢者の脳で起こると仮定されているHSV1再活性化のエピソードは、そうでなければ明らかな脳炎を引き起こすであろう程度に必然的に非常に限られた範囲でなければならない。これらの関連性を考慮すると、APOE-ε4キャリアにおけるHSEの発生はADにつながる可能性があると考えるのが妥当であると思われるが、HSEの稀少性(人口100万人あたり約1〜3症例)のためにまれである。したがって、関連する文献を検索して、HSEに罹患した人々が加齢に伴う認知機能低下、特に認知症またはADの発症リスクがより高いかどうかを調べました。 4つの発表された研究および1つの未発表の調査は、HSEの生存者の中で認知症、特にADの増加を示し、生存者はHSEによって与えられるリスクを増大させる別の特徴を共有した可能性があることを示唆した。しかし、残念なことに、どの被験者もAPOEの遺伝子型を調査していません(Itzhaki and Tabet、2017)。

 HSE患者のAPOE遺伝子型に関する刊行物は2つしかないと思われ、そのうちの1つはリスクとしてAPOE-ε2を示唆していた(Lin et al,2001)。 ADは主にAPOE-ε2保有者ではないHSE患者(全体の約半分)で発症する可能性があるので、これは必ずしもAPOE-ε4仮説を無効にするわけではない。しかし、2番目の研究では、HSE患者の遺伝子型と対照の遺伝子型との間に有意差は見られなかった(Nicoll et al,2001)。違いの理由は不明です。非HSE脳炎(他のヘルペスウイルス、細菌または寄生虫によって引き起こされる)の生存者の間でも起こる認知症に関して、おそらくこれは潜在的に存在する場合には潜在的HSV1の再活性化を引き起こすかもしれないCNSにおける脳炎損傷の結果である。




アシクロビルによるHSEの治療とHSV1血清陽性APOE-ε4AD患者の治療との関連性

 HSEの標準的な治療法は、その有効性を評価した1980年代の試験後の静注アシクロビルです。 ACVを使用すると死亡率が著しく低下するため、攻撃の最中(または疑わしい場合には診断が確定する前であっても)できるだけ早くACVを投与することを強くお勧めします。しかし、上記のように、病気の深刻な後遺症が頻繁にあります。標準的な14〜21日よりも長期治療の有効性については、「中枢神経系病変を伴うHSV疾患」の新生児を対象とした臨床試験では、通常の14〜21日後6ヵ月間のACVの長期経口投与が神経学的に非常に改善された結果(Kimberlin et al,2011)。しかしながら、別の研究では、対照的に、標準的な静脈内ACVの90日後に行われたバラシクロビル治療は成人HSE患者に有益ではなかった(Gnann et al,2015; 1日2回またはプラセボ錠を2g与えられた)。主要評価項目は、ミニメンタルステート検査(MMSE)およびMattis認知症評価尺度(MDRS)で測定した場合、生存期間であり、12ヶ月時点で神経心理学的障害はないか軽度でした。この予想外の結果を説明するために、Tyler(2015)はGnann et al。による研究の患者は(2015)HSE生存者の比較的高機能なサブセットとして彼によって説明された、選ばれたグループでした。深刻な病気の患者は登録されていないので、そのような患者または関連する免疫障害状態を有する患者が恩恵を受ける可能性があるかどうかは不明である。それにもかかわらず、治療を受けたおよび治療されていない成人試験の患者は、著しい程度の回復を示した。疾病後2年までに、対象の約90%が、どちらのスコアシステムによっても判断されるように、全く障害がないかまたは軽度の障害しかなかった。実際、改善の大部分は最初の90日以内に発生しました。

 GnannとWhitley(2017)は、12ヵ月で日常生活の活動を再開できるのは40〜55%に過ぎないと推定しています。高い罹患率を改善するために、彼らは進行中の炎症を減らすためにACV – またはVCVと免疫調節薬の組み合わせの使用を提案します。主な可能性は、Pridgen et al。によって使用された組合せIMC-1による治療であろう。 (2017年;上記参照)

 AD患者を長期間治療することの効果に関して、ACVは腎臓障害のある患者を除いてほとんど副作用を引き起こさない。したがって、これらは関連する試験から除外されるべきです。多発性硬化症の治療における有効性を調査するために設計された臨床試験(Friedmanら、2005)およびPridgenら、1日当たり3gの投与量で2年間VCVを使用した場合、悪影響は見られなかった。 (2017)彼らの患者の4か月の治療における彼らのIMC-1の安全性と耐容性が満足できるものであることを見出しました。




結論

 さらなる集団疫学的研究は、ADにおける微生物、特にHSV1の役割を理解するために非常に貴重です。台湾の記録、または同等の情報を持つ他の国の記録を使用して、軽度の口唇ヘルペスまたは性器ヘルペスを患った被験者の間のその後の認知症の発症を調査することができました。重症例よりも識別可能。しかしながら、無症候性のHSV血清反応陽性者対HSV血清反応陰性者の調査でさえも有益であろうが、60歳までには後者はごくわずかな少数派にすぎない。また、このようにして引き起こされた炎症が脳内の炎症、およびそこにある潜在的な微生物の再活性化につながる可能性があることに基づいて、重度の末梢感染症を患った個人を選択することもできる。特に関心があるのは、HSEを患ったことのある人、そしてウイルス感染が報告されていなかった人でもてんかん患者です。組織、血液、または軟膏のサンプルが利用可能であれば、APOEの遺伝子型は他の特性との関連について決定することができます。

 明らかに、ADを治療するために使用され得る抗ウイルス剤の種類、特に抗炎症剤と組み合わせた場合、ならびにそれらの使用が最も効果的となる治療の期間および段階は慎重に選択されるべきである。たとえその効果が病気の発症の単なる遅れであったとしても、それは患者、介護者そして経済にとって依然として非常に有益です。もちろん、病気の予防は治療よりも優れているので、HSV1に対する予防接種はより良い選択肢です。しかし残念なことに、現在HSV1に対するワクチンはなく、結果を見出すためにはいかなるワクチン試験もおそらく何年にもわたって延長しなければならないだろう。

 ADの微生物的原因に関する研究データは30年間無視されたり却下されてきましたが、残念ながらその間にADを発症したために情報から利益を得る機会がなかった人々にとっては残念です。きっと、今手元にある最良の治療方法を決定し、それを使用することによって状況を修正する時が来ました。