《学術論文紹介》アルツハイマー病の原因PartⅡ

 今回は、前回(《学術論文紹介》アルツハイマー病の原因PartⅠ)に引き続き、アメリカの大学によりアルツハイマー病がヒトヘルペスウイルス6型、ヒトヘルペスウイルス7型だと証明した論文を中国の研究者が解説しているものを載せました。
 今回も下記の方に、Google翻訳で訳したアメリカの大学による「解説:独立したアルツハイマー病コホートのマルチスケール分析はヒトヘルペスウイルスによる分子的、遺伝的、および臨床的ネットワークの混乱を発見する」学術論文を読んでみて下さい。その後に本文である「Commentary: Multiscale Analysis of Independent Alzheimer’s Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus」を読んでみて下さい。




解説:独立したアルツハイマー病コホートのマルチスケール分析はヒトヘルペスウイルスによる分子的、遺伝的、および臨床的ネットワークの混乱を発見する

(Commentary: Multiscale Analysis of Independent Alzheimer’s Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus)



Xiao-Wen Sun1,2、Chang-Mei Liu1,2,3、Zhao-Qian Teng1,2,3
*,1中国科学院、中国、北京の動物学研究所、幹細胞および生殖生物学の主要研究室,2中国科学院、北京、中国の多様性,3中国科学院、北京、中国の幹細胞と再生の研究所



by Readhead, B., Haure-Mirande, J. V., Funk, C. C., Richards, M. A., Shannon, P., Haroutunian, V., et al. (2018). Neuron 99, 64.e7–82.e7.土井: 10.1016/j.neuron.2018.05.023:



 アルツハイマー病(AD)、高齢者の間で最も一般的なタイプの認知症は、損なわれた記憶、思考スキル、そして結局は簡単なタスクを実行する能力をもたらす進行性の神経死によって引き起こされます。残念なことに、65歳以上の約5%の人々がADに罹患しており、ADの罹患率は加齢とともに増加する(Udeochu et al,2018)。病理学的沈着および老人斑へのβ-アミロイド(Aβ)のおよび神経原線維変化への高リン酸化タウの蓄積は、ADの広く認められている特徴である(Frere and Slutsky、2018)。アミロイドカスケード仮説は、AβがAD病理学の重要な引き金であると仮定している(Hardy and Selkoe、2002; Musiek and Holtzman、2015; Selkoe and Hardy、2016)。しかしながら、Aβを標的とした薬物療法の失敗が繰り返された後、Aβはこの疾患の症状段階において顕著な役割を果たすことができない、または症状の出現後にADの進行を救済することはできないと主張されている。 ADの最も初期の因果的要素を理解することは、そのボーダレスで長期にわたる前臨床プロセス、および利用可能な病期分類された脳組織サンプルの欠如にとって困難である(Zhang et al,2013)。そのため、臨床的なADの症状を引き起こすような初期事象や最も初期の要因については、依然として議論の余地があります(Poo et al,2016)。

 研究者らは、決定的な証拠は提示されていないが、ADの発症と進行は病原性微生物によってもたらされると提案している(Sjogren et al,1952; Middleton et al,1980; Itzhaki、2014)。シナイ山のIcahn医学部のBen Readhead博士らによってジャーナルNeuronの6月21日号に発表された最近の報告は、ウイルス種、特にヒトヘルペスウイルスHHV-6AとHHV-7が持っているかもしれないという新しい証拠を提供するADの分子的、臨床的、および神経病理学的ネットワークを調節する潜在的な最も早いドライバー。ウイルス活性がADの一般的な特徴を構成するかどうかを調べるために、彼らはヒトから収集した複数の独立したデータセットを用いて前臨床AD(死の時に認知的に無傷だった個体からのADの神経病理学的基準を満たす脳)の基礎となる生物学的ネットワークをマッピングし比較し始めた。科目。彼らは、C2H2ジンクフィンガー転写因子(C2H2 − TF)結合モチーフおよびG−四重鎖(G4)配列が、前臨床ADネットワークにのみ存在する遺伝子(「前臨床ADに獲得」)および存在する遺伝子のプロモーターの間で強く濃縮されることを見出した。ネットワーク内でのみ(「前臨床ADの消失」)、ADにおけるウイルス媒介ネットワーク活動の潜在的な役割を示唆している。ウイルス配列を直接調べるために、彼らは4つの大きな多項式データセットを調べ、老化した脳における多くのウイルス種の存在を観察し、複数のウイルス種をAD遺伝的リスクネットワークの調節、AD遺伝子発現変化、および臨床認知症との関連で結びつけた評価と神経病理学の負担。異なる独立したコホート間またはADと他の神経病理学的対照との間でデータセットを比較することによって、彼らはHHV-6AおよびHHV-7のウイルス遺伝子が少なくとも部分的にADに特異的に見えることを見出した。核上性麻痺(PSP)。その後、ウイルス遺伝子RNAの存在量とAD関連の臨床的および神経病理学的形質との関連性の分析を拡張し、HHV-6A感染T細胞に記載されているように、HHV-6AによるmiR-155阻害を見出した(Caselli et al,2017)。 miR-155-KOの差次的に発現された遺伝子の分子的および機能的濃縮は、miR-155がAD関連ウイルスの摂動に対する宿主の応答において重要な役割を果たし、ニューロン喪失の潜在的なメディエーターとして作用することを示唆した。

 偏りのないアプローチといくつかの脳バンクからの大規模なデータセットとコホート研究に基づいて、これはウイルスがADにつながると信じられている規制の遺伝的ネットワークで本質的な役割を果たすという物議を醸す仮説を支持する強力な証拠を提供します。ウイルスとの関連を特定することは、潜在的な新しい治療戦略の開発に興味を持っている科学者を助けます。

 この驚異的な研究からいくつかの重要な問題が提起されています。まず、ヘルペスウイルスはADの発症または進行を引き起こしますか? Eimerらは最近、Aβがヘルペスウイルスを不溶性アミロイドに閉じ込め、脳内の活発なヘルペス感染症がアミロイド沈着を促進することを報告した。 HHV-6および-7はもはや良性とは見なされていないが、特に免疫不全の個人においてウイルス性脳炎の重大な原因として認識されており、脱髄性脳疾患およびてんかんと関連することも示されている(Sellner and Trinka、2012; Campbell et al)。他、2017年)。この研究は、ヘルペスウイルスDNA配列とADの分子的、遺伝的および臨床的側面の活性化との間の明確な関連を同定したので、この関連の性質を探求するために将来の研究が必要である。

 第二に、ヘルペスウイルスはAD関連遺伝子によって調節されるのか、それともそれによって調節されるのか?抗ヘルペス薬は、ADの早期発症に対して有効ですか?この研究は、複数のウイルス、特にHHV-6Aと、Aβ産生の調節に関与するPSEN1、BACE1、およびAPBB2を含むADリスク遺伝子との間の強い関連性を確立した。さらに、最近のいくつかの研究は、Aβが、培養ヒト脳細胞およびADの動物モデルの両方において、ヘルペスウイルスのような病原体による感染からの即時で効果的な防御を提供し得る、身体の生来の免疫系の抗菌タンパク質であることを示している。 (2016; Eimer et al,2018)。この研究によって明らかにされたウイルス – 宿主タンパク質およびRNAネットワークは、ADのメカニズムおよび治療の将来の研究のための多くの潜在的に実りある道を示唆している。

 第三に、miR-155は初期のADにおける抗ウイルス活性またはプロウイルス活性の調節因子ですか? miR-155の機能獲得は、ADにおけるAβクリアランスおよび神経保護に役立ちますか? MiR – 155は、神経変性に応答したT細胞およびミクログリアの重要な調節因子として報告されている(SongおよびLee、2015年; Krasemannら、2017年)。 miR – 155免疫ネットワークは、ADを治療するための有効な薬物を開発するための標的領域を提供する。

 最後に、将来の研究がReadhead等に関して対処する必要があるであろういくつかの未解決の問題が残っています。調査結果例えば、HHV-6A / BおよびHHV-7は、神経栄養性というよりはむしろリンパ球向性と考えられている(Berneman et al,1992; Mori、2009)。どちらの用語も完全に正確ではないが、この特徴付けはこれらのウイルスが主としてT細胞およびマクロファージを標的とすることを説明するのに役立つ。 ADでは、マクロファージならびにT細胞およびB細胞による脳へのかなりの浸潤がある(Lindsay and Christian、2015)。したがって、Readheadらによって見られたウイルスシグナルが末梢から発生した可能性がある。これは将来の研究で取り組まれる必要があるでしょう。