「慢性炎症」とは、感染や組織損傷に対する反応（免疫応答）が適切に収束せず、炎症が持続する状態のことでした。その背景には、ストレスなどによる免疫抑制状態が隠されているということを述べてきました。そして、実は免疫応答に関わる細胞の働きは、ミトコンドリアのエネルギー代謝に依存しており、慢性炎症が生じるプロセスにも、エネルギー産生と免疫反応の調節を担うミトコンドリアが深く関わっています。ここではミトコンドリアと慢性炎症の関係性についてみておきたいと思います。
① ミトコンドリアの損傷が「危険信号」を生み、炎症を引き起こす
感染、低酸素、過剰な栄養負荷などのストレッサーよってミトコンドリアが障害されると、以下のものが損傷したミトコンドリアから漏れ出してくることがわかっています▽
mtDNA[387,388]
カルジオリピン[388,389]
ミトコンドリア由来ROS[390,391]
これらは自然免疫センサーを刺激し、炎症を引き起こします[392,393]。様々な刺激が最終的にミトコンドリア異常へ収束し、NLRP3インフラマソーム活性化を介して炎症が維持されることが示されています[393]。
② エネルギー代謝の変化が免疫細胞の働きや形態を変える
免疫細胞は、細胞レベルでのエネルギー代謝状態によってその性質が変わります。例えば、以下のようなことが起こると、炎症性サイトカイン産生が持続し、炎症が遷延化（＝慢性炎症化）しやすくなることがわかっています▽
ミトコンドリア自体の障害・機能低下[392,394]
糖の完全燃焼（＝酸化的リン酸化）の低下[395]
解糖系・乳酸発酵亢進[396]
ROS（活性酸素）増加[397]
こうした免疫応答に関わる細胞のエネルギー代謝の変化は、ATPを供給するだけでなく、代謝産物やROSを通じて炎症性サイトカインの産生を促進させ、慢性炎症に繋がることが示唆されています[398,399]。しかし、例えば解糖系や乳酸産生の亢進そのものが病的だというわけではありません。これらは迅速な感染防御を支える適応でもあり、乳酸は条件によって炎症制御や組織修復にも関わっていることがわかっています[400,401]。重要なのは、免疫応答の際に起こる代謝変化が、必要な時期に起こり、役割を終えた後は適切に正常モードの代謝に切り替わることです。この切り替わり（代謝スイッチ）がうまくいかないことで、炎症が遷延化してしまうと考えられます[402,403]。
③ ミトコンドリア品質管理の破綻が炎症の悪循環につながる
細胞には、損傷したミトコンドリアを選択的に分解・除去する「マイトファジー」という仕組みがあります。この品質管理が十分に働いている場合には、危険信号の放出や蓄積を抑え、過剰な炎症反応を制限してくれます[404,405]。一方、損傷が除去能力を上回ると、異常なミトコンドリアが蓄積し、炎症が持続しやすくなります[406]。さらに、持続する炎症もミトコンドリアを傷つけ、代謝異常と炎症が互いを増悪させる悪循環を形成します[407]。
このように、ミトコンドリア機能異常・代謝異常は、慢性炎症から起こる多くの疾患に共通する重要な病態基板を形成しています。もちろん、すべての慢性疾患の出発点がミトコンドリアにあるとまで断言することはできませんが、病気を理解するには、免疫反応とエネルギー代謝、組織損傷と修復プロセスを、一体の仕組みとして捉えることが大切です。
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