マクロファージやリンパ球などの免疫細胞が働くためには、貪食、増殖、サイトカイン産生、抗原提示などを支える大量のエネルギーが必要です[372-374]。ミトコンドリアでの糖の完全燃焼（＝酸化的リン酸化）によって得られる大量のATPは、免疫細胞が必要とするエネルギーの主要な供給源となっています[372,375]。もちろん、細胞質で行われている解糖系も重要ですが、ミトコンドリアの機能異常によって細胞全体のエネルギーレベルが低下すると、免疫細胞は本来の働きを十分に発揮できなくなってしまいます[372,373,376]。
例えば、ミトコンドリア機能が低下してエネルギー不足に陥ったマクロファージでは、微生物の貪食・殺菌、死細胞の回収と分解が滞ってしまいます[374,377,378]。リンパ球でも、エネルギーが足りなくなると、必要な細胞増殖・サイトカイン産生・抗体産生維持・免疫記憶の維持などが低下し、感染防御や異物処理の力が弱まってしまいます[372,379,380]。つまり、ミトコンドリア機能異常によるエネルギーレベルの低下は、免疫低下・免疫抑制状態を生み出し、適切な免疫応答により炎症を収束させる力を失わせてしまう可能性があるということです[378,381,382]。
実際の臨床でも、ミトコンドリア機能障害によるエネルギー不足から、免疫低下・免疫抑制状態が産まれることが示唆されています[375,383]。例えば、敗血症の研究では、ミトコンドリアの糖代謝を調節する遺伝子（PDK1）が持続的に発現し、ピルビン酸脱水素酵素（PDH）複合体が抑制された単球では、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（糖の完全燃焼）が阻害されてしまい、免疫寛容状態に陥り、適切な免疫応答が起こらなくなることが示されています[382]。また、この抑制を解除すると、ミトコンドリアのエネルギー代謝機能・感染防御・免疫恒常性維持・生存率が改善することが、敗血症マウスモデルを使用した実験で示されています[382]。また、T細胞におけるミトコンドリア機能障害により、細胞増殖や免疫記憶形成が低下し、いわゆる「免疫疲弊」が生じることが報告されています[376,380]。アトピー性皮膚炎においても、表皮細胞のミトコンドリア酸化ストレスや抗酸化能の低下が報告されており、ミトコンドリア機能異常やエネルギー代謝異常が、皮膚における免疫応答やバリア機能を損なうことが示唆されています[384]。
さらに、何らかのダメージを受けてエネルギー代謝機能の低下したミトコンドリアは、ATPを十分に作れなくなるだけではなく、過剰な活性酸素（ROS）を産生したり、mtDNAを細胞質へ放出したりして、炎症シグナルを発します[385]。エネルギー不足でPAMPsやDAMPsなどの炎症性ゴミを処理できない一方、損傷されたミトコンドリアから危険信号が出続けることで、免疫応答低下と炎症の持続が同時に起こり、慢性炎症へつながる可能性があります[374,378,381,385,386]。
当院では、慢性炎症を理解する上で、身体全体の免疫機能を支える、ミトコンドリアの糖のエネルギー代謝（糖の完全燃焼＝酸化的リン酸化）にこそ注目すべきだと考えています。すなわち、適切な免疫応答を維持し、感染防御、PAMPs・DAMPsなどのゴミ処理、傷ついた組織の再生・修復、などの「形態形成維持」のためには、ミトコンドリアが十分なエネルギーを供給できる状態が重要だと考えています。
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